Embryon sous pression

Pendant longtemps l’idée qui a dominé était qu’un embryon se développait en suivant un « programme de construction » pré-établi contenu dans les gènes. « Cette conception n’est pas erronée, explique Emmanuel Farge, Directeur de recherche Inserm à l’Institut Curie, mais elle est incomplète. » Son équipe Mécanique et génétique du développement embryonnaire et tumoral (Inserm/CNRS/Sorbonne université/PSL) a en effet montré que les contraintes et déformations mécaniques subies par l'embryon influencent, voire régulent, l'expression de certains gènes du développement.  

De nombreuses forces au cœur du développement d’un embryon et d’une tumeur

A tous les stades du développement embryonnaire correspond une forme particulière. Ces déformations successives, génétiquement régulées, provoquent des contraintes mécaniques sur l’embryon. Et elles ne sont pas anodines. En modifiant en retour l’expression de certains gènes, elles contrôlent alors certains pans du développement de l’organisme en devenir.

« Il est en de même dans les cancers », ajoute le chercheur. « Les tumeurs, dès les premiers stades, se caractérisent par une hyperprolifération, ce qui dans environnement contraint se traduit par une pression supérieure à la normale. » Son équipe a d’ailleurs montré que des cellules saines voisines de la tumeur, mais compressées, pouvaient devenir hyperprolifératives, voire tumorales dans certains contextes génétiquement prédisposés

D’une pression à un effet biologique

Cette fois l’équipe d’Emmanuel Farge s’est penché sur les mécanismes permettant la conversion d’une pression mécanique en effet biologique et ce, au moment de l’activation mécanique de la protéine β-caténine au début du développement de l’embryon. « L’activation de la β-caténine fait suite aux pressions mécaniques provoquées par le tout premier mouvement morphogénétique de l’embryon dans des tissus particulièrement déformés par ces mouvements », explique le chercheur. Elle va permettre la spécification du mésoderme, dont dériveront ensuite les organes complexes tels que, les muscles, le cœur, ou encore les gonades.

La force induite par l’invagination du mésoderme entraîne l’ouverture du site d’interaction entre la β-caténine et la E-cadhérine dans les jonctions à la surface des cellules. La β-caténine peut alors être modifiée chimiquement sur ce site – en l’occurrence phosphorylée par une autre protéine nommée Src – de manière irréversible. Cela entraîne l’inhibition de son interaction avec la E-cadhérine dans les jonctions (le site ne pouvant plus se refermer), et de ce fait son relargage de la surface de la cellule vers cœur de celle-ci. Or, cette protéine peut prendre plusieurs visages : à la surface des cellules, elle assure avec la E-cadhérine leur cohésion. A l’intérieur de la cellule (dans le noyau d’ADN), elle active certains gènes et modifie ainsi le devenir des cellules, et en l’occurrence leur différentiation en cellules du mésoderme. Et c’est ainsi que la pression mécanique conduit à l’acquisition de l’identité des cellules du mésoderme suite à la localisation de β-caténine à l’intérieur de la cellule dans son noyau, dans les tissus particulièrement déformés par les premiers mouvements morphogénétiques de l’embryogenèse, connus sous le nom de gastrulation. « C’est à notre connaissance la première fois qu’un tel senseur moléculaire capable de transformer une force mécanique en un effet biologique conduisant à la différentiation des cellules, soit à leur spécialisation lors du développement embryonnaire, est mis au jour dans son contexte physiologique, in vivo », souligne Emmanuel Farge.

Or la différentiation cellulaire est aussi perturbée par un mécanisme moléculaire mécanosensible impliquant la β-caténine lors de la cancérogénèse.  Les cellules saines comprimées par la tumeur voisine font dans ce cas, en quelque sorte, le cheminement inverse : elles oublient cette fois progressivement leur spécialisation et les missions qu’elles doivent remplir, et deviennent hyperprolifératives, voir tumorales dans certains contextes génétiques de pré-disposition. Reste à savoir si un tel mécanisme moléculaire de traduction de signal mécanique en signal biochimique, entre aussi en jeu dans ce contexte.

The major β -catenin/E-cadherin junctional binding site is a primary molecular mechano-transductor of differentiation in vivo

Jens-Christian Röper, Démosthène Mitrossilis, Guillaume Stirnemann, François Waharte, Isabel Brito, Maria Elena Fernandez-Sanchez, Marc Baaden, Jean Salamero and Emmanuel Farge

eLife 2018;7:e33381 doi: 10.7554/eLife.33381